استیل کولین استراز و ریسک مربوط به شکستگی لگن در بیماران آلزایمری (2) - وبلاگ اطلس وب

به گزارش وبلاگ اطلس وب، بیشتر AChEIs ها که می توانند از سد خون- مغز عبور نمایند، در میانه دهه 1990 معرفی شده اند و به اسم یک عامل درمانی استاندارد در بیماران آلزایمری مورد استفاده قرارگرفتند. بدبختانه، AChEIs می توانند تنها منجر به بهبود

مترجم: حبیب الله علیخانی

AChEIs

بیشتر AChEIs ها که می توانند از سد خون- مغز عبور نمایند، در میانه دهه 1990 معرفی شده اند و به اسم یک عامل درمانی استاندارد در بیماران آلزایمری مورد استفاده قرارگرفتند. بدبختانه، AChEIs می توانند تنها منجر به بهبود بالینی در اقدامات تشخیصی و ارزیابی کلی مربوط به جنون شود و موجب تغییر طبیعت این بیماری نمی شود. در مطالعه ما، مشاهده شد که استفاده نماینده ها از AChEIs دارای بهبود ذهنی بهتری نسبت به افرادی هستند که از این ماده استفاده ننموده اند. این مسئله احتمالا به دلیل اثرات مفیدی ایجاد شده است که AChEIs بر روی عملکرد مغذی دارد.

AChEIs می توانند دو اثر رقابتی بر روی ریسک افتادن داشته باشند: در یک سمت، این فهمیده شده است که استفاده نماینده ها از AChEIs دارای ریسک بالاتری نسبت به برادی کاردی دارند و در نتیجه، ریسک آنها نسبت به افتادن های مربوط به غش در آنها بیشتر است، در حالی که به عبارتی دیگر، AChEIs می توانند مقدار تشخیص را بهبود دهد و بنابراین از افتادن های مربوط به موضوعات ذهنی، جلوگیری می نماید. در مطالعه ما، مشاهده شده است که استفاده نماینده ها از AChEIs دارای ریسک بالاتری در خصوص افتادن (FRAT) هستند. بنابراین، این باور وجود دارد که ریسک افتادن به دلیل سنکوپ برادی کاردی ممکن است بیشتر از مزیت های شناخته شده برای AChEIs باشد.

یکی دیگر از یافته های جالب توجه در مطالعه ما، این است که BMI به طور قابل توجهی در استفاده نماینده ها از AChEIs بیشتر از کسانی است که از این ماده استفاده ننموده اند. فعالیت سیستم عصبی خودمختار در اصل فاکتور اصلی در تنظیم BMI است. برای مثال، فعالیت سمپاتیک به اسم یک مورد محدود نماینده وزن بدن، مطرح می شود و مهار فعالیت سمپاتیک با بلوکرهای بتا، موجب افزایش BMI می شود. به عبارت دیگر، تحریک پاراسمپاتیک موجب افزایش ذخیره چربی در حیوانات می شود. درمان با AChEIs موجب افزایش فعالیت سیستم عصبی پاراسمپاتیک (PNS) در بدن می شود. بنابراین، این ممکن است که تفاوت هایی در BMI مربوط به استفاده نماینده ها از AChEIs و افرادی مشاهده شود که از این ماده استفاده ننموده اند. در واقع عامل ایجاد نماینده این مسئله، اثر داروها بر روی فعالیت PNS می باشد.

AChEIs و شکستگی لگن

مطالعات اخیر نشان داده است که دستگاه عصبی سمپاتیک (SNS) موجب تنظیم مقدار استخوان ها می شود. این کار با استفاده از فراوری مهارنماینده های تشکیل استخوانی انجام می شود. با توجه به این مسئله، بلوکرهای بتا که یک گروه از داروهای مهارنماینده فعالیت سمپاتیکی هستند، موجب افزایش دانسیته استخوان ها و کاهش شانس شکست استخوانی در بیماران مبتلا به پوکی استخوان می شود. این مشاهدات این سوال را مطرح می نماید که آیا تحریک بازوی مخالف مربوط به سامانه عصبی خودمختار (PNS) با داروهایی مانند AChEIs موجب افزایش توده استخوانی می شود یا نه؟

در مطالعه ما، استفاده نماینده ها از AChEIs ریسک پایین تری از مبتلا شدن به شکست لگن نسبت به افرادی دارند که از این ماده استفاده ننموده اند. این نتایج می گوید که فاکتورهای شناختی مرتبط با دوره بیماری، به همراه سایر فاکتورها، بر روی شکست لگن، مؤثرند (جدول 3 بخش اول این مقاله). بنابراین، یافته ها ما به احتمال زیاد اثر AChEIs بر روی فعالیت متابولیکی PNS را نشان می دهد. حقیقت موجود در اینجا، در واقع کاهش در ریسک شکست لگن در افرادی که از AChEIs استفاده نموده اند، را نشان می دهد، وابستگی به دوز می باشد (جدول 4 بخش اول این مقاله). علاوه بر این، ارتباطی که ما بین مصرف AChEIs و BMI پیدا کردیم، ممکن است بعلاوه اثر AChEIs بر روی فعالیت متابولیک PNS را تأیید کند. این نتایج آگاهی ما در خصوص نقش سیستم عصبی خودمختار بر روی استخوان ها را بسط می دهد. در واقع این اثر، نسبت به اثر SNS متفاوت می باشد.

آغاز یک آلزایمر موجب می شود تا توده استخوانی کاهش یابد که این مسئله دلیل نهفته در خصوص احتمال بیشتر شکست لگن در این افراد است. این کاهش در توده استخوانی، به دلیل تخریب عصبی در سیستم هیپوتالاموس و سیستم لیمبیک ایجاد می شود. در حقیقت، توده استخوانی کمتر، به طور نزدیکی با آلزایمر در ارتباط است. این فهمیده شده است که این عامل، شاخصی است که در ارتباط با ریسک بالاتر ایجاد آلزایمر می باشد. فرضیه اصلی در اینجا، در خصوص رابطه میان آلزایمر و توده استخوانی است. این ارتباط در واقع به دلیل تخریب نورون کولینرژیکی است که در زمان ابتلا به آلزایمر، ایجاد می شود. این مسئله موجب می شود تا فعالیت SNS افزایش یابد و این مسئله موجب کاهش توده استخوانی می شود. بنابراین، این بیان به صورت منطقی منتج می شود که افزایش در فعالیت کولینرژیکی مغز، که به واسطه مصرف داروهایی مانند AChEIs ایجاد می شود، باید موجب بهبود شرایط استخوانی در چنین بیمارانی شود و این مسئله در واقع همان چیزی است که ما در مطالعه خود، مشاهده کردیم. با توجه به این مسئله، مطالعه ما نه تنها نشان دهنده یک درمان بالقوه در جلوگیری از شکستگی در بیماران آلزایمری است بلکه بعلاوه موجب یاری به تشخیص دلیل ایجاد نماینده این شکستی ها می باشد.

در تجزیه و تحلیل متای مورد استفاده، این مشاهده شده است که AChEIs هیچ اثری بر روی جلوگیری از شکستگی های استخوانی در بیماران آلزایمری ندارد. این مطالعه بر اساس هشت آزمایش بالینی کنترل شده و تصادفی صورت گرفته است که بوسیله آنها، مزیت های درمانی AChEIs در خصوص بیماران مبتلا به آلزایمر ارزیابی شده است. به هر حال، یک سری از موضوعات در این مطالعه وجود دارد که ظرفیت آنها در تشخیص شکست لگن و درمان AChEI را محدود می نماید. هیچ یک از مطالعه های 8 گانه، به طور واضح در خصوص نوع شکست استخوانی ایجاد شده در بیماران، صحبت ننموده است. دلیل شکست استخوان معمولا به مکان وابسته است. بعضی شکست ها، به طور قابل توجهی به تردی استخوان وابسته هستند، در حالی که سایر شکست ها، به دلیل تروما با انرژی بالا ایجاد می شوند. به همین خاطر، مطالعه ما تنها بر روی شکست لگن متمرکز می باشد. بعلاوه آزمایش های با کنترل تصادفی که در تجزیه و تحلیل متا، مورد استفاده قرار گرفته است، عمدتاً برای آنالیز اثر AChEIs در تشخیص، استفاده شده اند و شرایط پاتولوژی یا درمان پاتولوژیکی را در نظر نگرفته است. علاوه بر این، BMI مربوط به بیمار، که یک فاکتوربسیار مهم در تنظیم استخوان می باشد، در هیچ مطالعه ای آنالیز نشده است. در نتیجه، مطالعه کنترل موردی ما، ابتدا یک مطالعه بالینی است که برای ارزیابی ارتباط میان شکست لگن و درمان با AChEI مورد استفاده قرار گرفته است.

فعالیت های موسکارینی مربوط به AChEIs

در مطالعه کنونی، ما مشاهده کردیم که ریسک شکست لگن در میان بیماران آلزایمری و بسته به درمان AChEI دریافت شده، متغیر است. بیمارانی که با ریواستیگمین و دونپزیل درمان شده اند، ریسک شکست لگن کمتری نسبت به بیمارانی برخورداند که از AChEI استفاده ننموده اند، این در حالی است که بیماران درمان شده با گالانتامین دارای ریسک مشابه با بیمارانی هستند که AChEI دریافت ننموده اند. گالانتامین دارای یک اثر مشابه است و حتی اگر بهتر نباشد، بر روی مصرف دونپزیل و ریواستیگمین اثرگذار می باشد، بنابراین، تفاوت در احتمال شکست لگن که مشاهده شده است، به احتمال زیاد به دلیل تغییر در شرایط آلزایمر بیماران، ایجاد نشده است.

یک تفاوت بیوشیمی میان ریواستیگمین و دونپزیل از یک سو و تفاوت آن با گالانتامین به عبارت دیگر، شباهت خاص گیرنده های کولینرژیک خاص می باشد. گالانتامین به تمام nAChRs می چسبد اما نمی تواند به mAChRs بچسبد. از این رو، فعالیت لیگاند مهارنماینده آلوستریک (APL) در گالانتامین موجب فراوری یک افزایش دهنده انتخابی کولینرژیک نیکوتینی می شود. در عوض، بهبود کولینرژیکی بوسیله دونپزیل و ریواستیگمین هم به نیکوتین و هم به موسکارین وابسته است و موجب می شود تا از عمل APL نیکوتینی، جلوگیری شود. فعالیت نیکوتینی مفرت در ارتباط با ظرفیت کاهش یافته ترمیم استخوانی، می باشد در حالی ک فعالیت گیرنده های موسکارینی بر روی مقدار توده استخوانی است. بنابراین، تفاوت در فعالیت mAChR فراوری شده بوسیله هر AChEI، می تواند دلیل پر پرده مربوط به کاهش قابل توجه ریسک شکست لگن در بیمارانی است که ریواستیگمین و دونپزیل دریافت نموده اند (این مورد در کسانی که گالانتامین دریافت نموده اند، مشاهده نشده است). با توجه به این موضوع، این مطالعه شهواد بالینی ارائه نموده است که پیشنهاد می دهد، تحریک گیرنده های کولینرژیک ممکن است موجب کاهش ریسک شکستن لگن در گروهی از بیماران مسن شود.

گیرنده های موسکارینی در سیستم عصبی مرکزی و در سلول های استخوانی یافت می شوند، بنابراین، این واضح نیست که آیا اثر AChEIs بر روی استخوان، یک اثر سیستمی است یا محلی. مطالعات اخیر وجود فیبرهای عصبی پاراسمپاتیکی را در استخوان ها توصیف نموده اند که می تواند اثر مستقیمی بر روی AChEIs در استخوان ها، داشته باشد.

به عبارت دیگر، AChEIs ممکن است به وسیله مکاهمم ای هرمورال، اثر سیستماتیک بر روی استخوان ها داشته باشد و یا این اثر را به وسیله مهار SNS ایجاد کند. بنابراین، آنالیز های دیگر، مورد احتیاج است تا مکاهمم دقیق این مسئله، شناسایی شود.

درمان بالقوه پوکی استخوان

امروزه، موفقترین و متداول ترین داروی مورد استفاده در جلوگیری از شکست استخوان در بیماران مسنی که مبتلا به پوکی استخوان هستند، بیس فسفونات ها و هورمون پاراتیروئید هستند. به طور کلی، بیس فسفونات دارای ریسک نسبی محافظتی (RR) در شکست لگن است. علاوه بر این، RR های مربوط به زولدرونیک اسید، آلندرونات و رزیدرونات نسبت به حالت دارونما، به ترتیب برابر با 0.58، 0.95 و 0.73 است. به عبارت دیگر، درمان با هورمون پاراتیروئید موجب کاهش در احتمال شکستن استخوان لگن با نسبت دارونمای 0.46 می شود. در مطالعه ما، OR ایجاد شده بوسیله ریواستیگمین و دونپزیل نسبت به افرادی که از AChEIs استفاده ننموده اند، برابر با 0.22 و 0.39 است. اگر چه این نتایج نمی تواند به صورت مستقیم با مقادیر RR حاصله از آزمایش های کنترلی، مقایسه شود، این موارد هنوز هم شاخصی از این موضوع است که AChEIs تحریک نماینده mAChRs، ممکن است کاربردهای بالقوه ای در جلوگیری از شکست لگن در بیماران مستن تر دارد، مخصوصاً در بیماران مبتلا به آلزایمر. به هر حال، مطالعات بالینی و آینده و بعلاوه مطالعات داخل بدنی، می تواند برای تأیید این فرضیه، استفاده شود. علاوه بر این، AChEIs یک سری اثرات فرعی دارد که این اثرات موجب محدود شدن آن می شود. این مسئله باید در آینده مورد آنالیز قرار گیرد.

محدودیت ها و جهت گیری های آینده

یکی از محدودیت های این مطالعه، تعداد کم مواردی است که در نظر گرفته است. یکی دیگر از محدودیت های آن، طراحی کنترل- موردی است که ما نمی توانیم بوسیله آنها، ریسک رقابتی مرگ و میر را در گروه های مختلف، میزان گیری کنیم. این مسئله در واقع بر روی نتایج این مطالعه، اثرگذار است. آلزایمر موجب ایجاد مرگ و میر قابل توجهی می شود. در واقع این مقایسه میان بیماران آلزایمری و بیماران عادی، پیچیده است و به همین خاطر، ما بیماران بدون آلزایمر را در مطالعه خود، در نظر نگرفته ایم. به هر حال، مرگ و میر میان بیماران آلزایمری به خودی خود، و با توجه به فاکتورهایی مانند سن آغاز آلزایمر و شرایط سلامت روحی بیماران، متغیر است. مقدار بقای انسان ها در بیماران مبتلا به آلزایمر طولانی تر است که آغاز آلزایمر آنها در سن های پایین تر بوده است. با توجه به این مسئله، بیماران آلزایمری مسن تر دارای مرگ و میر بیشتر نسبت به بیماران جوان تر هستند و این مسئله در واقع به دلیل اتلاف هایی ایجاد می شود که در توزیع سنی مربوط به شکست ها، وجود دارد. به یک شیوه مشابه، ارتباط میان مرگ و میر بیماران و شرایط عمومی و ذهنی آنها، می تواند بعلاوه بر روی نتایج ما، مؤثر باشد. به هر حال، اگر چه طراحی کنترل موردی ما، برای مرگ و میر، طراحی نشده است، تخمین های ریسک ما، شاخص های قوی تری از مرگ و میر در آلزایمر بیان می نماید و هنوز هم تأییدی بر اثر محافظتی AChEIs بر شکست لگن می باشد.

مخدوش بودن شاخص ها(Confounding by indication) می تواند بعلاوه یک محدودیت در این مطالعه گذشته نگر باشد. علارغم این حقیقت که AChEIs به طور قابل توجهی برای درمان آلزایمر پیشنهاد شده است، معیار مورد استفاده بوسیله پزشکان که در توصیف AChEIs استفاده می شود، اغلب واضح نیست. AChEIs یک اثر قابل توجه بر روی مرگ و میر و زنده ماندن بیماران آلزایمری ندارد، صرفنظر از شرایط پزشکی پایه برای آنها. بعلاوه هیچ اطلاعاتی در مقالات در خصوص ارتباطی وجود ندارد که بوسیله آن، بتوان مرگ و میر بیماران آلزایمر را با تصمیم گیری پزشکان برای توصیف AChEIs آنها، توصیف کرد. به هر حال، این احتمال دارد که AChEIs ممکن است برای بیمارانی مهم باشد که انتظار می رود، هنوز زنده بمانند. در حقیقت، این فهمیده شده است که متخصصان بالینی تمایل کمتری به توصیف AChEIs در خصوص بیمارانی دارند که شرایط بالینی کلی آنها بد است. در مطالعه ما، مشاهده شده است که بیماران مبتلا به آلزایمر در مراحل پیشرفته بیماری خود، احتمال کمتری دارند که AChEIs دریافت نمایند. این مسئله احتمالا به دلیل حالت ترمینال در شرایط آنها می باشد. این موضوع، می تواند یکی از محدودیت های مطالعه ما باشد زیرا موجب کاهش در ریسک تصنعی باشد که در شکست لگن و AChEIs ایجاد شود. به هر حال، تخمین های ریسکی موجب تنظیم گریدهای آلزایمر شود و کومبوردیتی هنوز هم تاییدی بر اثر حفاظتی AChEIs در شکست لگن است.

یکی دیگر از محدودیت های این مطالعه، طراحی گذشته نگر است که به ما اجازه معین رابطه میان AChEIs و شکستگی لگن را نمی دهد. یک محدودیت دیگر در مطالعه ما، این است که اثر AChEIs بر استخوان ها، نه تنها در یک رویه غیر مستقیم آنالیز شده است بلکه اطلاعاتی در خصوص شرایط فیزیولوژی استخوان ها را هم در خود ندارد. به همین خاطر، مطالعات بزرگ مقیاس آینده، باید به منظور تأیید یافته های ما انجام شود و بدین صورت، رابطه موجود کشف و احتمال پیوند این اطلاعات با مرگ و میر هم تبیین شود. علاوه بر این، مطالعات بالینی و مطالعات داخل بدن هم به منظور ارزیابی مارکرهای استخوانی، میزان گیری دانسیته استخوانی (DXA) و میکروساختار استخوانی باید انجام شود تا بدین صورت، اثر AChEIs بر ساختار و مقدار مواد مینرالی استخوان ها، معین شود.

نتیجه گیری

بر اساس دانش و آگاهی ما، این کار، اولین کار بالینی است که نشاندهنده این است که استفاده از AChEIs که محرک mAChRs است (مانند دونپزیل و ریواستیگمین)، با کاهش در ریسک مربوط به شکستگی لگن در بیماران آلزایمری مرتبط است. به عبارت دیگر، تحریک منحصربفرد با nAChRs به وسیله گالانتامین AChEI با ریسک کاهش یافته مربوط به شکست لگن، در ارتباط نیست. اگر چه مطالعات مشاهده ای اضافی و آزمایشات کنترلی مورد احتیاج است تا بدین صورت، یافته های مهم بالقوه، مورد تأیید قرار گیرد، بسیاری از بیماران مسن تر مبتلا به آلزایمر و جنون که در ریسک پوکی استخوان و شکستگی هستند، ممکن است از درمان با AChEIs منفعت ببرند.

استفاده از مطالب این مقاله، با ذکر منبع راسخون، بلامانع می باشد.

منبع مقاله :

Acetylcholinesterase Inhibitors and the Risk of Hip Fracture in Alzheimers Disease Patients: A Case-Control Study/ Iskandar Tamimi et al

منبع: راسخون